新版GMP認(rèn)證及使用要點 余工
一、現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)情況舉例及檢查員解讀
濫用潔凈走廊的概念
有些無菌制劑企業(yè)盲目設(shè)置潔凈走廊。潔凈走廊通常是用在固體制劑的生產(chǎn)車間里，它的目的是在一些多品種或者產(chǎn)粉塵的車間，防止產(chǎn)生粉塵污染，如果操作間壓差大于走廊的壓差，那么操作間的粉塵就會流入到走廊，這樣會污染其它的區(qū)域。于是對這樣的車間要求操作間相對于走廊要形成一定的負(fù)壓，這樣就可以控制固體制劑的粉塵污染。反而無菌制劑生產(chǎn)中，這個潔凈走廊并不是必須的，只在部份的環(huán)節(jié)，如稱量系統(tǒng)等會產(chǎn)生粉塵的環(huán)節(jié)，需要潔凈走廊，但并不是所有的操作間都需要設(shè)置潔凈走廊。
不了解設(shè)置壓差梯度的核心：新版GMP對固體制劑提出這個概念，壓差梯度設(shè)置的核心是控制污染和交叉污染。我們早期的潔凈車間設(shè)計時是不太合理的，空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計中往往沒有考慮壓差梯度。過去僅規(guī)定哪個地方要有壓差表，那么企業(yè)就會按照這個規(guī)定，在這里安上壓差表；你說要大于10P，我就大于10P了，別的沒有規(guī)定我也就不用管了。企業(yè)不是從壓差梯度防止污染這個根本的核心去考慮的，只是為了符合當(dāng)時GMP的根本條款規(guī)定來放置。
但是這種情況現(xiàn)在還是存在。我們在檢查中發(fā)現(xiàn)有固體制劑企業(yè)對此的理解不到位。他放個壓差表仍然不理解意義何在，GMP規(guī)定潔凈區(qū)比非潔凈區(qū)大10P，他就調(diào)高壓差，數(shù)字上大于10P 。但是在潔凈區(qū)的空氣的流向他不去關(guān)注。
檢查員解讀：要真正理解GMP要求的目的是什么，再選擇要不要做，怎么做，這是很重要的。
無菌保障的實質(zhì)是全過程質(zhì)量管理
在對藥品GMP證書有效期延期中檢查中，曾遇到有注射劑的生產(chǎn)企業(yè)，在洗瓶的初洗、精洗過程，對洗瓶的水量是沒有考查和控制的。即便是初洗，如果達(dá)不到要求，也會影響下一步的精洗甚至影響整過過程。如這一批洗5000個瓶，瓶子的污染程度如何？應(yīng)該用多大的水量？這些水初洗后，什么時候需要重新更換新的水？有些企業(yè)甚至循環(huán)使用精洗的水再返回用來初洗，這都是不行的，因為水已經(jīng)污染了。這些過程都是需要納入嚴(yán)格的全過程質(zhì)量控制中去的。
檢查員解讀：無菌保障不只是某一個環(huán)節(jié)的問題，硬件設(shè)備的、原料質(zhì)量控制、環(huán)境監(jiān)測、生產(chǎn)全過程做到無菌保障，在線監(jiān)測等，這是一個全程質(zhì)量管理控制過程。
寫了不等于懂了
對軟件的建立還是存在生搬硬套的現(xiàn)象。98版來了，我放上硬件；2010版來了，我就建文件了。你要的質(zhì)量回顧，那我寫上，你要偏差，我也寫上。曾見過一個企業(yè)，偏差寫得特別好，但問為什么做？哪些是偏差？卻一問三不知，也不知道哪考來的模板。在這個現(xiàn)場檢查灌裝車間時，正好看到運輸線上一個西林瓶，啪一下掉下來，碎了。操作人員就一掃了之。問他這算生產(chǎn)的異常還是偏差呢？他說算偏差吧，就沒注意而已。也沒有進(jìn)一步的分析，就結(jié)束了。
如空調(diào)系統(tǒng)，有些企業(yè)SOP寫得很清楚，我們多少時間清潔過濾器一次，壓差到多少以后就不用了或者換了，這些都給背下來了。但是現(xiàn)場問她，為什么壓差會越來越高，她說堵了，堵了怎么辦，不知道。很多人是在機械的在背SOP上寫的，如現(xiàn)場檢查溫度設(shè)置，溫度，50度正負(fù)2度，問他，你調(diào)哪里？他說，我們的機器就是50 度正負(fù)2度。
檢查員解讀：一問三不知，主要缺陷也可能是嚴(yán)重缺陷。
人員質(zhì)量風(fēng)險意識薄弱
·在現(xiàn)場檢查中，曾看到腫瘤藥物的檢驗室操作人員戴上了防毒面具進(jìn)行操作，看起來安全防范做得很到位。這時，在稱量操作過程中，有一滴液體濺落在稱量臺上，稱量臺正對上方是通風(fēng)口。操作員順手拿了一塊抹布，將濺液擦掉，然后再順手將抹布放在一邊。沒有采取其它的措施。沒有再進(jìn)行風(fēng)險分析，抹布上是否帶有藥粉？濺落液是否會通過通風(fēng)口造成污染？
·檢查中，有一家企業(yè)是不久前通過歐盟GMP認(rèn)證的企業(yè)，他們的委托國外公司提供的文件版本所建立的文件系統(tǒng)是我所見的做得很好。但是檢查過程中發(fā)現(xiàn)，他們的人員質(zhì)量意識缺失。該公司生活飲用水委托當(dāng)?shù)丶部刂行娜z驗的，疾控中心出具報告是水質(zhì)指標(biāo)不合格。但是他們卻沒看到，到我們?nèi)z查的時候才看到。水，相當(dāng)于你的原料，是一定要去審核的，要去檢查，并找出不合格的原因，再去控制。這里可以看出他們質(zhì)量管理體系出現(xiàn)了空缺，也可以說是人員質(zhì)量意識缺失。另外，該公司的生產(chǎn)部長在陪同檢查的時候，在生產(chǎn)區(qū)一直在嚼口香糖。即便這位部長的能力很強，但質(zhì)量風(fēng)險意識怎么算高呢？
檢查員解讀：質(zhì)量風(fēng)險意識沒有真正貫徹和理解，文件體系做得再漂亮沒有真正有效執(zhí)行也只是一堆文件；能力的高低不等于質(zhì)量風(fēng)險意識一定強；通過歐盟認(rèn)證的企業(yè)也不一定做得很好。
這是嚴(yán)重缺陷
“一生產(chǎn)粉針劑的無菌制劑企業(yè)，來了一批料，操作人員把其中的兩桶料打開發(fā)現(xiàn)有問題（粉針是分裝的）。于是，他把它們拿掉了，但其它的剩下繼續(xù)使用。”
檢查員解讀：這肯定是嚴(yán)重缺陷。一是品種風(fēng)險高，二是發(fā)現(xiàn)了這個情況，首先應(yīng)該把這一批料全部停下來，這批料不能罐，要查找原因，甚至要查找這一批、再上一批物料，要跟供應(yīng)商。這說明該企業(yè)的質(zhì)量管理體系已經(jīng)破壞了，人員質(zhì)量意識非常淡薄。2010版GMP檢查缺需要結(jié)合整體情況、品種風(fēng)險程度，現(xiàn)場情況，企業(yè)的情況來進(jìn)行判斷。
如純化水系統(tǒng)出了問題，如果是注射劑用水，就是嚴(yán)重缺陷；如果是外用制劑，口服制品用的水，就不算嚴(yán)重缺陷。還要從整體來看，看是偶然發(fā)生還是經(jīng)常發(fā)生，還是所有環(huán)節(jié)都有問題；如產(chǎn)品問題，是偶然一個批號出了問題，還是多批次都出了問題，對偏差有沒有及時的糾正，變更你有沒有進(jìn)行有效的控制措施，有沒有進(jìn)行風(fēng)險評估，風(fēng)險評估的工具是什么。質(zhì)量管理體系的幾個要素發(fā)現(xiàn)了問題，但是卻沒有去處理，我認(rèn)為至少是一種缺陷。
固體制劑實際上要找到嚴(yán)重缺陷是比較少的，除非有違法違規(guī)的問題，或者是有硬傷的東西，那可能出現(xiàn)在硬件上，或者人員資質(zhì)上。并不一定沒有嚴(yán)重缺陷就一定會通過，我們會通過主要缺陷綜合判斷，通過這個判斷我們會知道你這個企業(yè)的整體狀況。
二、不同劑型企業(yè)存在缺陷項舉例
（不注明企業(yè)名字）
凍干粉針劑生產(chǎn)線現(xiàn)場檢查
主要缺陷：
在動態(tài)情況下如何維持*區(qū)域內(nèi)良好氣流組織形式，要求提供更加充分的證據(jù)；半加塞后產(chǎn)品由操作人員從灌裝機出瓶區(qū)取出人工轉(zhuǎn)運至層流車內(nèi)，崗位操作SOP規(guī)定不夠細(xì)致；膠塞轉(zhuǎn)運過程未進(jìn)行動態(tài)的氣流流行確認(rèn)。（對應(yīng)無菌附錄32、33條）
一般缺陷：原輔料秤量室的設(shè)置、記錄填寫規(guī)范性、警戒限行動限超標(biāo)后的處理、清潔驗證zui難清潔部位的確認(rèn)、設(shè)備自動檢測工位的定期功能確認(rèn)、委托檢驗合同的訂立等；
生物制劑企業(yè)現(xiàn)場檢查
主要缺陷：
企業(yè)對流感疫苗與甲注射液共用清洗間與器具濕熱自凈柜的風(fēng)險評估報告中，缺少對預(yù)防用生物制品與治療用化學(xué)藥品、不同給藥途徑產(chǎn)品相互影響進(jìn)行有效評估；生產(chǎn)車間非潔凈控制區(qū)的儲存間中，同時存放甲注射液與流感疫苗的生產(chǎn)用器具，未分區(qū)存放且無標(biāo)識；（對應(yīng)GMP的15條）
外購的免洗安瓿瓶采用紙盒加氣泡緩沖墊的包裝形式，供應(yīng)商審計中未對包裝形式進(jìn)行確認(rèn)；直接通過D級脫去紙盒包裝后傳入干熱自凈柜；生產(chǎn)過程中也未對免洗安瓿瓶對該生產(chǎn)環(huán)境的潛在影響進(jìn)行評估；（對應(yīng)GMP的198條）
批號為ESE20100606的甲注射液的含量測定項目缺少具體操作過程、實驗條件及儀器參數(shù)相關(guān)信息，無法進(jìn)行有效審核；（對應(yīng)GMP的223條）
中藥制劑（不含注射劑）現(xiàn)場檢查
主要缺陷：
1．紅外、液相等儀器原始檢驗圖譜保存在電腦中，未在批檢驗記錄中保存；（對應(yīng)GMP的223條）
一般缺陷：
液體車間個別操作間（如：衛(wèi)生工具清洗間、存放間）地面局部破損，不平整，未及時維護(hù)；（對應(yīng)GMP的49條）
前處理（凈料）車間凈料暫存庫存放的薄荷、川芎等凈藥材未按規(guī)定的條件儲存；（對應(yīng)GMP的中藥制劑附錄21條）
驗證主計劃（文件編號：AD-G59-ZL0001）未對空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)年度質(zhì)量回顧等相關(guān)內(nèi)容提出要求；（對應(yīng)GMP的145條）
液體車間有十二臺洗、灌、封聯(lián)運生產(chǎn)線，每批產(chǎn)品生產(chǎn)時使用六臺洗、灌、封聯(lián)動生產(chǎn)線，安神補腦液批生產(chǎn)記錄設(shè)計中只能記錄一臺設(shè)備的工藝參數(shù)；（對應(yīng)GMP的175條）
《液體車間FSZKW30,FSZKW40型組合式空調(diào)機組清潔規(guī)程》（文件編號：AD-G64-YT0023）規(guī)定清洗、更換初中效過濾器依據(jù)不合理，未規(guī)定記錄壓差初始阻力；（對應(yīng)GMP的183條）
小容量注射劑現(xiàn)場檢查
主要缺陷：
公司未啟動*區(qū)懸浮粒子在線監(jiān)測系統(tǒng)的報警功能，對報警裝置2-4小時巡檢的SOP缺少驗證數(shù)據(jù)支持。注：檢查組在該公司期間，經(jīng)現(xiàn)場確認(rèn)，該設(shè)備的在線監(jiān)測系統(tǒng)的報警功能已啟動。（對應(yīng)GMP的無菌附錄10條）
一般缺陷：
公司個別偏差分析內(nèi)容不完整，如：2010年年度回顧中對進(jìn)入B級潔凈區(qū)的潔凈服整衣間的懸浮粒子超標(biāo)，風(fēng)險評估分析內(nèi)容不全面，未對所涉及批次產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行評估。（對應(yīng)GMP的13條）
按照新版GMP要求對員工質(zhì)量管理、偏差調(diào)查、風(fēng)險管理、無菌保障培訓(xùn)不夠深入系統(tǒng)，對個別從事生產(chǎn)的操作崗位SOP培訓(xùn)不到位，如： 空壓站崗位操作工崗位SOP培訓(xùn)不到位。（對應(yīng)GMP的27條）
C級區(qū)無菌內(nèi)衣的無菌鞋套沒有編號，無法確認(rèn)清洗的*性。（對應(yīng)GMP的30條）
內(nèi)包材進(jìn)入C級區(qū)時，傳遞窗內(nèi)的疊加式碼放方式不利于自凈。（對應(yīng)GMP的47條）
C級洗衣潔凈區(qū)物料入口緩沖間地架設(shè)計不合理，不能充分自凈。（對應(yīng)GMP的47條）
編號43-1011《制劑車間凈化空調(diào)系統(tǒng)維護(hù)規(guī)程》中，未對低于初阻力阻力時應(yīng)更換初、中效過濾器做出規(guī)定。（對應(yīng)GMP的48條）
部分驗證原始數(shù)據(jù)歸檔不全，如：純化水系統(tǒng)驗證缺少儲罐取樣點；運輸模擬驗證方案中，僅有德國、美國、法國，未對實際發(fā)運地如國內(nèi)做氣候溫度數(shù)據(jù)采集；氮氣系統(tǒng)驗證缺少對儲氣鋼瓶清潔狀態(tài)的描述。（對應(yīng)GMP的172條）
批號為4011C42的某某注射液的配液批生產(chǎn)記錄，沒有規(guī)定夾層的正常壓力范圍。（對應(yīng)GMP的174條）
批生產(chǎn)記錄配制過程中注射用水的除菌過濾器過程記錄不全，未記錄制備量和操作過程。（對應(yīng)GMP的48條）
藥液除菌過濾操作中，清洗確認(rèn)記錄內(nèi)容不全，如快裝接頭、三通等。（對應(yīng)GMP的199條）
代碼為R-56-0004-04《菌株/菌液滅活處理記錄》中未體現(xiàn)菌種編號。（對應(yīng)GMP的226條）
未按文件規(guī)定對膠塞、針頭等內(nèi)包材的境外供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計。（對應(yīng)GMP的255條）
物料供應(yīng)商審計資料不完整，如藥用鹽酸和藥用*未加蓋物料供應(yīng)商印章。（對應(yīng)GMP的256條）
無菌原料企業(yè)現(xiàn)場檢查
主要缺陷
原料藥生產(chǎn)藥品傳遞的在線的管道自凈，這是耐壓的管道，但之前沒有按照蒸氣保壓循環(huán)過程的設(shè)計，蒸氣就從這頭進(jìn)去從那頭出去。該企業(yè)雖采取通過進(jìn)的量要比出的量大這種方式，來保證有一定的壓差。但這樣的方式還是存在一定的風(fēng)險的，始終不及密閉循環(huán)方式保持的壓差。這家企業(yè)也采取了監(jiān)測取樣等措施，但純粹通過取樣監(jiān)測來保證，可能不足以*避免風(fēng)險。（對應(yīng)GMP原料藥附錄7條？）
另外，在末端房間，也屬于潔凈區(qū)，蒸氣直接放出來的，通過排風(fēng)放走，這樣這個潔凈房間的潮濕度會高，這個潔凈間空調(diào)過濾器不是耐高濕的，這也是一個缺陷。
他們整改時，在末端設(shè)多了一個監(jiān)測點，換了耐高濕的過濾器。
三、2011年12月某企業(yè)新版GMP檢查缺陷
檢查時間：2011年12月17日-2011年12月20日
1.    質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的職責(zé)未規(guī)定“確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核”和“審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更（23條）
2.    制水崗位操作人員上崗培訓(xùn)無考核及評價記錄（27條）
3.    車間稱量無防止粉塵擴散措施（53條）
4.    原液庫自動溫控溫度顯示裝置失靈（58條）
5.    原輔料不合格區(qū)未進(jìn)行有效隔離（61條）
6.    制水間用于監(jiān)測總回水的溫度探頭未校驗（91條）
7.    未對純化水總回水和總送水的電導(dǎo)率進(jìn)行日常監(jiān)測（100條）
8.    已過期的原輔料甘氨酸，無醒目標(biāo)識，未及時放入不合格品區(qū)（131條）
9.    鋁蓋自凈用臭氧消毒柜未進(jìn)行驗證；除菌過濾系統(tǒng)的驗證僅進(jìn)行了完整性測試，未進(jìn)行適應(yīng)性、截留率等內(nèi)容的驗證；潔凈區(qū)C+A（半成品配制間）未進(jìn)行氣流流形確認(rèn)（138條）
10.  全自動膠塞清洗機未進(jìn)行設(shè)計確認(rèn)，性能確認(rèn)中未作設(shè)備在負(fù)載運行下的控制準(zhǔn)確性；未進(jìn)行膠塞干燥度確認(rèn)（140條）
11.  B級區(qū)使用的消毒劑異丙醇，未作消毒效果驗證（143條）
12.  培養(yǎng)基模擬灌裝記錄中無沉降菌培養(yǎng)皿布點圖；水系統(tǒng)驗證缺少呼吸器完整性測試數(shù)據(jù)（148條）
13.  文件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）中未規(guī)定原輔料的復(fù)驗期（165條）
14.  某產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄中無輔料甲苯領(lǐng)用記錄；某產(chǎn)品生產(chǎn)批記錄中未記錄加注射用水的時間和溫度（175條）
15.  物料暫存間存放的硫酸銨內(nèi)包裝上未粘貼標(biāo)簽，且貨位卡未注明批號、廠家、規(guī)格等信息（191條）
16.  消化工序中，血漿混合加入注射用水的溫度，超出工藝規(guī)程規(guī)定13度，且未記錄偏差處理情況（195條）
17.  灌裝線未進(jìn)行全程懸浮粒子監(jiān)測（200條）
18.  C機區(qū)二更懸浮粒子超標(biāo)的偏差處理，未按規(guī)定進(jìn)行原因分析（248條）
不過說白了 這個檢查報告的意義不大了。。。因為我們的中國式GMP。。。。相信大家都懂的，，。。。